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需多次注射、延長GLP-1類藥物作用時間是否為技術難點?仁會生物首回科創板IPO問詢

導語
在科創板IPO首輪問詢中,上交所主要關注仁會生物股權結構、董監高、核心技術、業務、公司治理與獨立性、財務會計信息與管理層分析、重大事項提示和風險因素、其他問題共計七大問題,包括董監高及核心技術人員、股權轉讓、股權激勵、新三板掛牌、專利、合作研發、在研項目、產能利用率、采購、關聯交易、收入、成本及毛利率、銷售費用、研發費用、存貨等共計26個問題。

5月7日,資本邦獲悉,上海仁會生物制藥股份有限公司(下稱“仁會生物”)科創板IPO回復首輪問詢。

圖片來源:上交所官網

在科創板IPO首輪問詢中,上交所主要關注仁會生物股權結構、董監高、核心技術、業務、公司治理與獨立性、財務會計信息與管理層分析、重大事項提示和風險因素、其他問題共計七大問題,包括董監高及核心技術人員、股權轉讓、股權激勵、新三板掛牌、專利、合作研發、在研項目、產能利用率、采購、關聯交易、收入、成本及毛利率、銷售費用、研發費用、存貨等共計26個問題。

關于股權轉讓,根據招股說明書披露,公司于2014年7月起至今在股轉系統掛牌。2014年9月至2019年10月,公司進行了六次增資。上交所要求發行人補充披露:按照《上海證券交易所科創板股票發行上市審核問答(二)》第2個問答的要求,補充披露最近一年新增股東的基本信息。

上交所要求發行人補充說明:(1)發行人于股轉系統歷次增資的定價依據,2015年2月增資價格較低的原因及合理性;(2)報告期內前十名股東股權變動情況;(3)發行人于股轉系統停牌后的股權結構,發行人申報后是否存在通過增資或股權轉讓方式產生新股東的情形;(4)發行人現有股東是否具備法律、法規規定的股東資格,發行人直接和間接股東是否存在委托持股、對賭協議等特殊協議或利益輸送安排,本次發行中介機構負責人及其簽字人員與發行人股東是否存在親屬關系、關聯關系。發行人股東間存在較多關聯關系,保薦機構、發行人律師對關聯關系是否已完整披露進行核查,并發表明確核查意見。

仁會生物回復:2019年9月,經證監會審核同意及股轉系統備案,發行人向北信瑞豐基金-??祮?北信瑞豐基金悅誠單一資產管理計劃、北信瑞豐基金-胡野碧-北信瑞豐基金百瑞113號單一資產管理計劃、中互體育文化發展(北京)有限公司、陸衛東、張鳳銀、陶森、許文澤、桑會慶合計發行普通股1,034.7萬股,股票發行價格為25元/股。其中,以審議該次股票發行的發行人2019年第一次臨時股東大會的股權登記日(2019年1月15日)為基準,桑會慶為發行人實際控制人、原股東,其余參與此次定向發行的認購對象為最近一年新增股東。

北信瑞豐基金-??祮?北信瑞豐基金悅誠單一資產管理計劃,管理人為北信瑞豐基金管理有限公司,已于2019年8月20日完成資產管理計劃備案(產品編號:SGZ950)。北信瑞豐基金-??祮?北信瑞豐基金悅誠單一資產管理計劃的全部份額由??祮坛钟?,??祮滔蛋l行人實際控制人桑會慶之弟。

本次發行的對象是經股轉系統備案具有做市商資格的證券公司。發行人本次增資主要是為了將股票交易方式變更為做市轉讓,本次增資價格參考發行人前次定向發行價格,考慮到此次增資目的具有一定特殊性,經發行人與做市商協商,本次增資價格較發行人前次定向發行價格略低,屬于正常范圍,能夠反映發行人股票當時的市場價格及公允價格,具有合理性。

根據中登公司北京分公司提供的發行人截至2020年4月14日的《全體證券持有人名冊》,發行人共有411名在冊股東。經申報中介機構訪談發行人前100名股東的持股情況(占發行人目前總股本的97.2134%,小部分持股1%以下的股東未能聯系上),發行人股票已自2020年1月16日股票開市起暫停轉讓并持續至今,發行人申報后未進行增資或股權轉讓,亦未收到任何股東關于股權轉讓等變動的通知。因此,發行人申報后不存在通過增資或股權轉讓方式產生新股東的情形。

根據發行人截至2020年4月14日《全體證券持有人名冊》、主要股東的訪談確認、發行人的工商檔案等資料,發行人現有411名股東,該等股東的股東資格核查情況如下:

(1)發起人股東

發行人的現有股東中,上海仁會生物科技集團有限公司、桑會慶、馮林超、桑會云、何鋼、伍登熙、劉麗文、左亞軍、孫秀蘭、朱志勇、賀云霞、張賢華、嚴珽、夏晶、桑妍瑤、張玫萍、張緯臣、代虎共計18名股東為發行人的發起人股東。

經中介機構訪談主要發起人股東、核查發行人工商登記資料,上述股東不存在不得擔任發行人股東的情形。

(2)股份公司階段(股轉系統掛票前)的新增股東

發行人現有股東中,何思垚、賈海辭、劉軍寧、李若熙、馮小玲、閻鵬、張建明、耿文祺、符傳陽、葉炯超、魏紅、劉政賢、汪瑤共計13名股東為發行人于股份公司階段的新增股東。

經中介機構核查該等股東的身份證件、發行人工商登記資料,并對部分股東進行訪談,上述股東不存在不得擔任發行人股東的情形。

(3)股轉系統掛牌后定向發行的新增股東

發行人現有股東中,羅會云、唐紅、李若熙、汪涓、王小英、北京航天產業投資基金(有限合伙)、北信瑞豐基金-??祮?北信瑞豐基金悅誠單一資產管理計劃、中互體育文化發展(北京)有限公司、北信瑞豐基金-胡野碧-北信瑞豐基金百瑞113號單一資產管理計劃、陸衛東、張鳳銀、許文澤、陶森共計13名股東為發行人于股轉系統掛牌后定向發行股票的新增股東。

經中介機構訪談定向發行新增的大部分股東,并核查該等股東的身份證件、發行人工商登記資料,發行人于股轉系統掛牌后的五次定向發行均已取得監管部門出具的核準或備案文件,符合《公司法》《非上市公眾公司監督管理辦法》《全國中小企業股份轉讓系統業務規則(試行)》的規定,該等股東均為當時有效的《非上市公眾公司監督管理辦法》《全國中小企業股份轉讓系統投資者適當性管理細則(試行)》《全國中小企業股份轉讓系統投資者適當性管理細則》規定的合格投資者,不存在不得擔任發行人股東的情形。

(4)發行人的做市商

發行人現有股東中,長城證券股份有限公司、東方證券股份有限公司、國泰君安證券股份有限公司、中信證券股份有限公司共計4名股東為發行人的做市商,經中介機構查詢股轉系統官方網站,該等機構均為股轉系統備案的合格做市商,符合當時有效的《全國中小企業股份轉讓系統股票轉讓細則(試行)》《全國中小企業股份轉讓系統做市商做市業務管理規定(試行)》的要求,不存在不得擔任發行人股東的情形。

(5)“三類股東”

中介機構核查了“三類股東”提供的私募基金和資產管理計劃備案文件、相關產品合同、產品持有人名冊、“三類股東”調查問卷以及相關承諾說明文件,并查詢國家企業信用信息公示系統、中國證券基金業協會公示系統等網站,對發行人11名“三類股東”的情況進行了核查。經核查:

1)發行人的11名“三類股東”均按照規定辦理了私募基金以及資產管理計劃的備案程序,已納入國家金融監管部門的監管。

2)“三類股東”系通過公開市場成為發行人的股東,是股轉系統認可的合格投資者,該等主體對發行人的投資行為符合相關規定的要求。

(6)其他股東

發行人的其他股東均為符合當時有效的《全國中小企業股份轉讓系統投資者適當性管理細則(試行)》或《全國中小企業股份轉讓系統投資者適當性管理細則》關于合格投資者規定,經證券公司營業部開通股轉系統交易賬戶后,通過股轉系統二級市場股票交易成為發行人的股東。該等股東作為發行人股東合法有效。

綜上,截至目前,發行人現有股東滿足相關的法律法規及規范性文件的規定,通過發起設立、定向發行、二級市場交易等方式成為發行人的股東,具備相關法律法規規定的股東資格。

關于糖尿病和貝那魯肽(誼生泰),根據招股說明書披露,GLP-1類藥物根據藥代動力學,可分為短效和長效制劑;根據分子結構特點,可分為人源屬性GLP-1和非人源屬性GLP-1。誼生泰為全球唯一的餐時(速效)、全人源GLP-1類藥物。

上交所要求發行人披露:(1)相比非人源屬性GLP-1,全人源GLP-1在體內是否更易被降解,縮短藥物的作用時間,導致需多次注射,從而降低患者的依從性;延長GLP-1類藥物的作用時間是否為技術難點;(2)請客觀全面披露非人源、人源類似物、全人源GLP-1受體激動劑的優劣勢對比;(3)若“全人源”在技術水平、療效上并不具備明顯優勢,請減少招股說明書等申報材料中“唯一”、“全人源”等相關表述。

同時要求發行人說明:GLP-1受體激動劑“速效”的分類是否有權威依據或符合行業通行的劃分標準,若無權威依據、不符合行業通用標準,予以修改,按照行業通用標準進行分類。

對此,仁會生物回復稱,全人源GLP-1因與健康人自身分泌的GLP-1的氨基酸結構一致,在體內可被識別,故其降解方式與人自身的GLP-1降解方式一致。非人源屬性GLP-1因結構與人自身GLP-1結構相差較大(一般只有50%左右的氨基酸結構一致),所以不易被人體內的酶識別,與人體自身GLP-1的降解和代謝模式不同。因此,單從降解時間看,相比非人源屬性GLP-1,全人源GLP-1在體內半衰期更短,更易被降解。

藥物的作用時間與藥物的半衰期有關但并不等同,雖然全人源GLP-1在體內半衰期更短、更易被降解,但并非簡單縮短了藥物的作用時間,反而由于全人源屬性更加符合人體GLP-1的生理作用特點,在藥物作用上帶來了更多獲益。一方面,從GLP-1類藥物作用機制看,其作用時間長短與藥效不直接相關,一旦其與GLP-1受體結合,即可立即激活下游信號通路而發揮藥效作用。在降糖方面主要通過把內源性胰島素分泌信號進行放大,加速胰島素合成分泌,通過胰島素來降低餐后血糖,因而并不需要持續的受體刺激。另一方面,健康人自身GLP-1的降解方式是人類進化的結果,全人源屬性更加符合人體GLP-1的生理作用特點,其降解后形成的不同階段的下游片段,分別帶來了減重、心血管保護、改善代謝等多重獲益。

控制餐后血糖的藥物均需隨餐多次給藥(包括口服降糖藥),如果是生物降糖藥(胰島素、GLP-1類)則均需隨餐注射給藥,這與藥物治療的病癥相關,與藥物作用時間并不直接相關。

多次注射會一定程度影響患者依從性,但醫患選擇用藥會更多的考慮療效和安全性,注射頻率對于患者依從性而言并非主要因素。尤其對于原本就需要在三餐時用藥的餐后血糖高的患者群來講,這一影響十分有限。

延長GLP-1類藥物的作用時間有各種技術途徑,這些技術均有一定難度,但對發行人不構成技術難點,發行人已在早年的研究中在相關技術領域獲得專利授權。發行人通過審慎的藥物評價確定全人源的貝那魯肽為公司新藥開發的主要方向,而并非技術障礙的無奈選擇。

仁會生物稱,從依從性的角度看,其會對臨床用藥選擇有一定影響。但由于用藥依從性一般指病人遵從醫囑用藥的執行程度,它往往會受到多種因素的影響。一項發表于《中國醫學創新》的《注射胰島素治療糖尿病患者的滿意度現狀分析及應對策略》的研究分析了注射胰島素患者的依從性及用藥體驗。以患者的年齡、BMI、勞動強度、婚姻狀況、獨居、人均月收入、病程、空腹血糖、HbA1c、胰島素使用年限、注射頻率、低血糖發生頻率、注射協助、并發癥數量及健康指導等16個相關因素為自變量進行多元線性逐步回歸分析。該研究中注射胰島素的頻率為:24.6%的患者每天一次,47.7%的患者每天注射二次,27.7%的患者每天注射三次。結果顯示,年齡、低血糖發生頻率、胰島素使用年限、空腹血糖、人均月收入、并發癥數量及健康指導7個因素為影響患者滿意度的主要因素。由此可見,注射頻率并未對患者的用藥滿意度產生明顯的影響。

綜上,用藥依從性問題是受到多方面因素影響的。未達到期望療效或者副反應、健康指導、家庭收入等都是重要的影響因素。雖然,注射頻率也會產生一部分影響,但對于患者依從性而言并非主要因素。尤其對于原本就需要在三餐時用藥的餐后血糖高的患者群來講,這一影響將幾乎可以忽略。

因此,用藥依從性在降糖藥物選擇上并非主要影響因素,注射頻率也并非依從性的主要影響因素。貝那魯肽與市場上主流控制餐后血糖的速效胰島素相比,并未增加注射頻率,也未帶來使用攜帶方面的不便。

頭圖來源:123RF

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